Más de 10 años aprendiendo cómo las células se comen a sí mismas

Marti Cadena Sandoval

En 2016, el comité del premio Nobel en Suecia entregaba la distinción en Fisiología o Medicina al biólogo celular japonés Yoshinori Ohsumi. Dicho premio le fue otorgado por sus años de profunda investigación y descubrimientos clave sobre los mecanismos moleculares del proceso de autofagia (del griego “auto”, que significa «uno mismo»; y “phagein” que significa «comer», por lo que se refiere al proceso celular de «comerse a uno mismo»).

Yoshinori Ohsumi: una persona decidida a dedicarse a la investigación

De acuerdo con previas entrevistas1, el Dr. Ohsumi ha explicado su motivación para dedicarse a la investigación. Primero, estudió química en la Universidad de Tokio y, aunque ya era una rama científica bien establecida en los 60, no fue del todo atractiva para el Dr. Ohsumi. Por ello, decidió dedicarse a la biología molecular durante sus estudios de posgrado analizando cómo la Colicina E3 (toxina bacteriana) de Escherichia coli inhibía la síntesis de proteínas en otras bacterias y funcionaba como antibiótico.

Al concluir sus estudios de posgrado, y por recomendación de su tutor el Dr. Kazutomo Imahori, decidió moverse a la ciudad de Nueva York, en la Universidad de Rockefeller, para estudiar procesos de embriología celular y establecer técnicas de fertilización in vitro en ratones*. Desafortunadamente, y repitiéndose la historia con la química, este no fue un modelo de estudio tan atractivo para el Dr. Ohsumi. Pero eso no le quitó su interés por la biología celular e inmediatamente se unió al Dr. Michael Jazwinski, para estudiar la duplicación del ADN en levaduras.

Fue entonces que la levadura Saccharomyces cerevisiae se convirtió en su modelo predilecto para seguir su propia línea de investigación. La levadura S. cerevisiae ha tenido un uso ancestral para la humanidad, pues es el microorganismo encargado de la fermentación de alimentos importantes, como el pan o la cerveza. Y su estudio en la biología se remonta a los primeros trabajos de Luis Pasteur (1872).

Usando a S. cerevisiae, el Dr. Ohsumi describió las primeras proteínas y señales celulares que estaban implicadas en el proceso de autofagia, así como los detalles mecánicos moleculares implicados en la formación del autofagosoma: la estructura central en autofagia que inicia el reciclaje de las moléculas de la célula.

Figura 1. La autofagia inicia en las células al formarse una membrana alrededor de proteínas u organelos que se pueden degradar para obtener biomoléculas simples que se puedan reciclar y reutilizar. El autofagosoma es como una bolsa de basura que recoge las partes dañadas para llevarlas al centro de reciclaje (lisosoma).

¿Cómo se comen las células a sí mismas?

Durante el crecimiento de un organismo las células consumen nutrientes para obtener energía y, cuando los nutrientes empiezan a ser escasos, las células deben activar un mecanismo de supervivencia que les permita reciclar biomoléculas que le ayuden a mantener la energía mínima requerida. Hoy llamamos a dicho proceso autofagia y sigue siendo un campo de estudio inmenso y con aplicaciones a muchas enfermedades y campos de la biomedicina. Pero ¿cómo iniciaron los estudios de la autofagia?

En uno de los primeros experimentos del Dr. Ohsumi2, creció a S. cerevisiae en un medio sin nutrientes, como aminoácidos y azúcares, y observó que aparecían unos cuantos cuerpos esféricos en las vacuolas (orgánulo** de almacenamiento esencial en células de planta y hongo, incluida la levadura; en células animales el orgánulo con función similar es el lisosoma). El contenido de dichos cuerpos era muy similar al del citosol (el espacio interno celular, formado principalmente de agua, donde flotan y se mueven todos los ingredientes de la célula), pues contenían otros orgánulos como ribosomas, retículo endoplásmico rugoso, mitocondrias, gránulos lipídicos y gránulos de glucógeno. Al aislar las vacuolas que contenían dichos cuerpos, el Dr. Ohsumi observó que contenían ribosomas y enzimas que usualmente se hallaban solo en el citosol, o sea que la célula aislaba partes de ella en la vacuola. El Dr. Ohsumi fue quien nombró a estas estructuras como “cuerpos autofágicos”.

Siguiendo con sus estudios en levaduras, el Dr. Ohsumi pudo determinar que los cuerpos autofágicos podían degradar proteínas y mantener la viabilidad de las células aún en medio de cultivo sin fuente de nitrógeno, así la célula aislaba partes de ella para reciclar sus componentes y obtener nuevas proteínas. Además, logró obtener mutantes de S. cerevisiae que perdían su capacidad de generar cuerpos autofágicos y morir sin fuentes externas de nitrógeno o carbono, y con ello pudo identificar algunos de los genes similares a las levaduras que controlaban la autofagia en mamíferos, incluido el humano3.

El proceso de autofagia necesita circuitos que controlen tanto su encendido como su apagado. El trabajo del Dr. Ohsumi también incluyó la caracterización de las señales que controlan el circuito en las células (también denominadas “vías de señalización) que activan la autofagia y degradación de moléculas, como la vía de señalización de la proteína mTOR. mTOR es una proteína del tipo cinasa, es decir que adhiere grupos fosfato a otras proteínas y que regula procesos necesarios para que una célula crezca y prolifere. Cuando existen los nutrientes suficientes en la célula, mTOR previene la autofagia a partir de la fosforilación de muchas de las proteínas que son parte de los cuerpos autofágicos. En cambio, cuando los nutrientes son escasos mTOR ya no puede fosforilar a las proteínas autofágicas y entonces se activa la degradación y reciclaje de biomoléculas .

Las aplicaciones del Dr. Ohsumi en la actualidad: la autofagia en enfermedades crónicas

Hoy en día, y a más de 30 años de los primeros experimentos del Dr. Ohsumi, los conocimientos en autofagia han permito entender las causas de muchas enfermedades que afectan a gran parte de la población mundial y en México. A continuación, se resumen algunas enfermedades donde la autofagia juega un papel esencial.

Figura 2. La autofagia tiene consecuencias muy importantes en la enfermedad del cáncer y diabetes.

Diabetes mellitus y autofagia

La diabetes mellitus, tipo 1 o tipo 2, es una enfermedad metabólica caracterizada por hiperglucemia (altos niveles de azúcar en sangre) debido a una producción insuficiente de insulina, resistencia a su acción o ambas. En este contexto, el correcto proceso de autofagia ayuda a mantener la arquitectura de los islotes pancreáticos encargado de producir la insulina, que regula los niveles de azúcar en sangre. Evidencia científica indica que si el proceso de autofagia no funciona correctamente, está

asociado al fallo y deficiencia de las células pancreáticas beta4.

Cáncer y autofagia

El cáncer surge de la transformación de células normales que adquieren la capacidad de crecer y dividirse a una velocidad mayor al resto de las células del cuerpo. Estas células transformadas adquieren capacidades de resistencia e invasión que las hace difíciles de eliminar para nuestro sistema inmunitario. Según datos recientes del Instituto Nacional de Estadística y Geografía (INEGI) y la Organización Mundial de la Salud (OMS), el cáncer constituye la tercera causa de mortalidad y su incidencia ha aumentado de manera significativa en la última década5. Por ejemplo, en el cáncer de mama, se estima que en 2022 fallecieron 670 000 personas en todo el mundo. A pesar de la detección temprana, el pronóstico suele ser fatal para aproximadamente 30% de las pacientes cuyo cáncer reaparece meses o años después.

En la actualidad, la autofagia se considera un marcador tumoral, es decir una característica particular de un tumor. Y es que la mayoría de los tumores modifican los circuitos de control de la autofagia o la cantidad de autofagosomas para crecer rápidamente o resistir los tratamientos médicos. Entonces ¿podría la autofagia ser un blanco clínico contra el cáncer? La respuesta no es tan sencilla, pues la autofagia en las células cancerígenas es un arma de doble filo. Las opiniones y resultados de múltiples grupos de investigación no se alinean del todo. Y es que los tratamientos de quimioterapia pueden estimular la autofagia y proveer a la célula de resistencia. En los tumores establecidos que están creciendo de manera acelerada, no todas las células reciben los nutrientes necesarios, por ello dependen de la autofagia para sobrevivir. En otros escenarios, como en el caso de pacientes a las que les reaparece el cáncer tiempo después, recientemente se demostró que la inhibición de la autofagia, de la vía de mTOR o de ambas aumenta la tasa de supervivencia sin recaídas cerca del 100%, con una mediana de seguimiento de 42 meses6.

Entonces, es necesario investigar el proceso de autofagia en todos sus contextos: en etapas tempranas, en tumores establecidos y en casos de seguimiento donde el cáncer puede volver a aparecer. Lo que sí es claro, es que aún queda camino para descifrar las ventajas y desventajas de las células cancerígenas al prender o apagar su proceso de autofagia.

Y es gracias a los primeros trabajos del Dr. Ohsumi que este campo sigue creciendo, no sólo para ayudar a los seres humanos a combatir diversas enfermedades, sino también para entender cómo este proceso celular moldea la vida de los demás organismos de nuestro planeta.

Notas del autor

*La embriología es una rama de la biología que estudia cómo se forma y desarrolla un nuevo ser vivo. Incluye técnicas de laboratorio que pueden iniciar el desarrollo de un organismo como la fertilización in vitro, que consiste en fecundar un óvulo con un espermatozoide fuera del cuerpo, y después transferir el embrión al útero.

**Los orgánulos celulares, como la vacuola o la mitocondria, son las partes de una célula que se encargan de realizar funciones específicas. A veces, para llevar a cabo sus funciones adecuadamente, los orgánulos deben de aislarse dentro del espacio interno celular con sus propias membranas, pero manteniendo comunicación con el resto de la célula.

Referencias

1. Sedwick, C. Yoshinori Ohsumi: Autophagy from beginning to end. J. Cell Biol. 197, 164–165 (2012).

2. Takeshige, K., Baba, M., Tsuboi, S., Noda, T. & Ohsumi, Y. Autophagy in yeast demonstrated with proteinase-deficient mutants and conditions for its induction. J. Cell Biol. 119, 301–311 (1992).

3. Tsukada, M. & Ohsumi, Y. Isolation and characterization of autophagy-defective mutants of Saccharomyces cerevisiae. FEBS Lett. 333, 169–174 (1993).

4. Zhao, X. et al. The role of autophagy in the treatment of type II diabetes and its complications: a review. Front. Endocrinol. 14, (2023).

5. Cáncer de mama. https://www.who.int/es/news-room/fact-sheets/detail/breast-cancer.

6. DeMichele, A. et al. Targeting dormant tumor cells to prevent recurrent breast cancer: a randomized phase 2 trial. Nat. Med. 31, 3464–3474 (2025).